La aspirina - dipiridamol 13

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Comentarios, opiniones y críticas La aspirina más dipiridamol versus aspirina para la prevención de eventos vasculares tras un accidente cerebrovascular o AIT Un meta-análisis Piero Verro. MD, MS; Phillip B. Gorelick. MD, MPH; Nguyen Danh. Doctor en Filosofía Desde el Departamento de Neurología y Programa de Accidentes Cerebrovasculares (P. V.) y la División de Bioestadística del Departamento de Ciencias de la Salud Pública (D. N.), Universidad de California, Davis, Sacramento, California; y el Centro de Investigación de carrera, Departamento de Neurología y Rehabilitación (P. B.G.), Universidad de Illinois Facultad de Medicina de Chicago. Correspondencia a Piero Verro, MD, Universidad de California, Davis Medical Center, 2315 Stockton Boulevard, Room 5308, Sacramento, CA 95817. E-mail piero. verro ucdmc. ucdavis. edu Abstracto Antecedentes y propósito - Este meta-análisis revisado sistemáticamente aleatorios que comparaban la aspirina ensayos más dipiridamol con la aspirina sola en pacientes con accidente cerebrovascular y AIT para determinar la eficacia de estos agentes en la prevención de eventos vasculares cerebrales y sistémicas recurrentes controlada. Métodos - Se realizó un análisis separado de la incidencia de accidente cerebrovascular solo y resultado compuesto de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte vascular. También se realizó dos análisis de subgrupo, previsto a priori, para examinar el tamaño del efecto sobre la base de los ensayos que utilizaron (1) exclusivamente de liberación inmediata y (2) predominantemente dipiridamol de liberación prolongada. Resultados Los resultados de resumen indican una reducción significativa en la proporción de riesgo general a favor de la aspirina más dipiridamol para el accidente cerebrovascular solo con riesgo relativo de 0,77 (0,67 a 0,89) y el criterio de valoración combinado con el riesgo relativo de 0,85 (0,76 a 0,94). Los estudios que utilizan dipiridamol de liberación inmediata mostraron una tendencia no estadísticamente significativa a favor de la combinación para el accidente cerebrovascular solo con riesgo relativo 0,83 (0,59 a 1,15) y para el resultado compuesto con riesgo relativo 0,95 (0,75 a 1,19). Los estudios que utilizan dipiridamol de liberación prolongada predominantemente mostraron una diferencia estadísticamente significativa a favor de la combinación para el accidente cerebrovascular solo con riesgo relativo 0,76 (0,65 a 0,89) y para el resultado compuesto con riesgo relativo 0,82 (0,73-0,92). En conclusión La combinación de aspirina más dipiridamol es más eficaz que la aspirina sola en la prevención del accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares graves en pacientes con accidente cerebrovascular y AIT menor. La reducción del riesgo fue mayor y estadísticamente significativa para los estudios que utilizan dipiridamol de liberación prolongada sobre todo, lo que puede reflejar un cierto efecto farmacológico o la falta de potencia estadística en los estudios que utilizan dipiridamol de liberación inmediata. Introducción prevención secundaria del ictus es una preocupación importante para las 700 000 personas en los Estados Unidos que sufren accidentes cerebrovasculares cada año, sobre todo porque casi el 30% de los accidentes cerebrovasculares que se producen cada año son recurrentes. 1,2 El tratamiento antiplaquetario es una estrategia importante para la prevención de eventos vasculares recurrentes en pacientes con ictus o AIT de etiología no cardioembólico: en sus actuales guías de práctica clínica, la American Heart Association, la American Stroke Association, la American College of Chest Physicians, y el Academia Americana de Neurología reconocen los beneficios de la aspirina, así como agentes antiplaquetarios prescripción para la prevención secundaria del ictus. 2-4 Estas organizaciones afirman que la aspirina (50 a 325 mg / d), la combinación de aspirina y dipiridamol de liberación prolongada, y el clopidogrel son todas las opciones aceptables para la terapia inicial. La aspirina es el agente antiplaquetario más ampliamente utilizado para la prevención del ictus recurrente a causa de su bajo costo y perfil de efectos adversos aceptable. El efecto de la aspirina es pequeño, sin embargo, ya que evita que sólo alrededor de 13% a 22% de los eventos recurrentes vasculares 5,6 y sólo alrededor del 15% de los ictus recurrente, independiente de la dosis. 7,8 Los resultados de la European Stroke Prevention Study 2 (PTU-2) mostraron que, en comparación con la aspirina, la combinación de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada fue 23% más eficaz que la monoterapia con aspirina en la prevención del accidente cerebrovascular posterior. 9 Un segundo estudio comparativo, la prevención Europea / Australasian Stroke Trial en La isquemia reversible (ESPRIT), que utiliza la forma de liberación prolongada de dipiridamol en la mayoría de los pacientes, siempre y datos de confirmación que apoyan el uso de esta combinación. 10 ensayos clínicos de más edad usando la forma de liberación inmediata de dipiridamol combinado con aspirina mostraron ningún beneficio en la prevención secundaria del ictus en comparación con la aspirina sola, posiblemente debido a la limitada potencia estadística. El objetivo de nuestro análisis fue revisar sistemáticamente los ensayos controlados aleatorios que comparaban la aspirina más dipiridamol con la aspirina sola en pacientes con accidente cerebrovascular menor y TIA para determinar la eficacia de estos agentes en la prevención de eventos vasculares graves, incluyendo accidente cerebrovascular recurrente. métodos Criterio de elegibilidad Ambos estudios publicados y no publicados se consideraron en este meta-análisis si eran ensayos controlados aleatorios que compararon la aspirina más dipiridamol con la monoterapia con aspirina en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT y evalúa, como mínimo, la prevención del ictus como fin primario punto. criterios de valoración adicionales podrían incluir infarto de miocardio (IM) y la muerte vascular o criterio de valoración combinado de tales eventos. Los estudios que utilizaron ya sea de liberación inmediata, dipiridamol de liberación prolongada, o ambas formulaciones eran aceptables. La población de pacientes se limitó a pacientes con ictus cardioembólico previo o AIT. estudios de alta calidad se definieron como los que tienen la ocultación doble ciego de la asignación al tratamiento, siempre y evaluación del cumplimiento y la integridad del seguimiento, y habían cegado los resultados de adjudicación. Estrategia de búsqueda de identificación de los estudios Se realizó una búsqueda en MEDLINE (1966 a 2006) se limita a los ensayos aleatorizados y controlados de sujetos humanos utilizando los términos "dipiridamol y accidente cerebrovascular", "dipiridamol y accidente cerebrovascular", "dipiridamol y el accidente cerebrovascular y la aspirina", "dipiridamol y el accidente cerebrovascular y la aspirina , "y" dipiridamol y derrame cerebral prevención ", para identificar estudios originales y artículos de revisión relevantes. También se realizaron búsquedas en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas utilizando el dipiridamol términos, el accidente cerebrovascular, la prevención del ictus. y la enfermedad vascular e identificado la revisión más reciente, 11 de los cuales se seleccionaron los ensayos clínicos que cumplieron con los criterios de elegibilidad. Por último, se examinaron las listas de referencias de todas las publicaciones pertinentes para localizar estudios adicionales que cumplieran con los criterios de elegibilidad. A partir de los ensayos identificados, se extrajeron los datos clínicos relevantes con respecto al número de pacientes, así como el número de eventos de resultado definidos para isquémico no fatal y accidente cerebrovascular hemorrágico y el resultado compuesto de ictus no mortal, IM no fatal o muerte vascular (para aquellos estudios que informaron este combinado punto final). Definición de medidas de resultado Elegimos medidas de resultados correspondientes a los de Colaboración 12. ictus no mortal del antiplaquetario Trialists incluido tanto isquémico y accidente cerebrovascular hemorrágico, y los eventos vasculares combinadas se define como accidente cerebrovascular no fatal isquémico y hemorrágico, infarto de miocardio no fatal y muerte vascular. muerte vascular incluye todas las muertes atribuidas a cardiaca, cerebral hemorrágico, embolia, otra vascular o por causas desconocidas. Métodos de estadística Se realizaron análisis separados de la incidencia de accidente cerebrovascular no fatal y el resultado compuesto de ictus no mortal, IM no fatal o muerte vascular. Para cada estudio, se calcularon el riesgo relativo (RR) e IC del 95%. Los RR de resumen para los 2 puntos finales se basaron en los métodos de Mantel-Haenszel bajo el modelo de efectos fijos, 13 y las pruebas de heterogeneidad de los RR se basaron en la prueba de χ 2 (método de Woolf). 14,15 Dos subconjunto analiza, planificaron a priori, también se llevaron a cabo para examinar el tamaño del efecto sobre la base de los ensayos que utilizaron (1) de liberación inmediata y (2) predominantemente dipiridamol de liberación prolongada. Se realizó un análisis post hoc limitado a los estudios que se consideran de alta calidad de acuerdo con la definición descrita anteriormente. resultados Descripción de los estudios La búsqueda Base de Datos Cochrane cedido 26 estudios de los cuales 21 fueron excluidos por las siguientes razones: 2 estudios no tienen un control de la aspirina, y 19 estudios no incluyeron pacientes con isquemia cerebrovascular y no investigaron específicamente la prevención secundaria del ictus. Se identificaron cinco estudios relevantes a través de la Base de Datos Cochrane de búsqueda. 9,17-20 La búsqueda en MEDLINE identificaron 4 estudios también se encuentran en la base de datos Cochrane y 1 estudio adicional pertinente. Se excluyeron 10 Cincuenta y seis otros estudios identificados a través de MEDLINE por las siguientes razones: 9 estudios secundarios prevención del ictus no compararon la aspirina más dipiridamol versus control aspirina o registraron puntos finales, 15 no estudiaron pacientes con enfermedad cerebrovascular, 26 eran subanálisis o comentarios de los datos publicados anteriormente, y 6 fueron estudios farmacológicos. Un estudio adicional comparando dipiridamol más aspirina versus aspirina sola en pacientes con isquemia cerebrovascular 16 fue identificado por la búsqueda de las listas de referencias de los estudios publicados: se excluyó porque no incluía accidente cerebrovascular como punto final primario, y declaró específicamente que la evaluación neurológica fue inadecuada . Seis ensayos controlados aleatorios cumplieron con los criterios de inclusión, con un total de 7648 pacientes; 3822 pacientes fueron asignados a aspirina más dipiridamol y 3826 pacientes fueron asignados a la monoterapia con aspirina. 9,10,17-20 Cuatro ensayos 9,17-19 fueron doble ciego y cumplió los criterios de estudios de alta calidad. debilidades específicas de los ensayos individuales fueron mal cumplimiento del 71% al 80% en el estudio ESPS-2, 9 y 79% en el estudio ACCSG 19. El estudio ESPRIT 10 utiliza la asignación al tratamiento no ciego y por lo tanto no se clasificó como de alta calidad a pesar del hecho de que la adjudicación de los criterios de valoración fue cegado; Además se reportó una tasa de 34% de la interrupción del tratamiento en el brazo de aspirina más dipiridamol. En un ensayo pequeño, 20 cegamiento de la asignación al tratamiento y adjudicación punto final no se describió, ni el cumplimiento y la integridad de seguimiento: esta prueba claramente no podía considerarse como de alta calidad. Cuatro ensayos utilizaron exclusivamente la forma de liberación inmediata de dipiridamol 17-20 que comprende un total de 1611 pacientes: sus resultados se combinaron para calcular la eficacia de dipiridamol de liberación inmediata en combinación con la aspirina versus aspirina sola. Los PTU-2 del ensayo dipiridamol de liberación prolongada exclusivamente utilizado, 9 y el ensayo ESPRIT utilizó dipiridamol de liberación prolongada en el 83% de los pacientes y la formulación de liberación inmediata en el 17% de los pacientes 10. las poblaciones combinadas de estos 2 ensayos trataron 92% de los participantes con la forma de liberación prolongada de dipiridamol y fue utilizado en el subanálisis que comparó la formulación de liberación prolongada de dipiridamol más aspirina a la aspirina. La dosis de aspirina y dipiridamol varió entre los diversos estudios y se resume en la Tabla 1. Tabla 1. La aspirina y dipiridamol: Dosis diaria total y la Formulación Definición de eventos de resultado para 3 mayores estudios 17-19 variado con lo que la puesta en común de los datos de estos estudios imposibles. Sin embargo, datos de resultados de estos estudios basados ​​en eventos clínicos uniformemente definidos previamente habían sido rigurosamente recogido y publicado por la colaboración antiplaquetario autores de los ensayos 'se utilizaron 12. estos datos en nuestros análisis. El estudio realizado por Caneschi et al 20 sólo se publicó datos de incidencia de accidente cerebrovascular: este estudio fue de este modo excluidos del análisis criterio de valoración combinado. La definición de eventos vasculares combinadas usadas en la PTU-2 no se corresponde con la utilizada por los autores de los ensayos de colaboración antiplaquetarios ': por lo tanto, los datos de resultado para cada componente individual de los eventos vasculares combinadas se obtienen a partir de las tablas publicadas en una publicación relacionada. Se combinaron 21 Estos puntos finales individuales para proporcionar datos de resultados coherentes con el antiplaquetario Trialists Collaboration definición de eventos vasculares. Para el estudio ESPRIT, 10 se obtuvo información de resultado adicionales mediante comunicación personal con el autor correspondiente. Punto final de carrera para todos los estudios datos de los resultados para el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico fatal estaban disponibles para los 6 estudios 9,10,17-20; los resultados de resumen indican una reducción significativa en el RR general (RR, 0,77; IC del 95%, 0,67 a 0,89) para el dipiridamol combinado con ácido acetilsalicílico en comparación con la aspirina sola (Figura 1 A y Tabla 2). La prueba de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los estudios no fue significativa (χ 2 = 1,82, df 5, P = 0,874), indicando que no hay una fuerte evidencia de heterogeneidad entre los estudios. Figura 1. El metanálisis de todos los ensayos que comparaban dipiridamol más aspirina con aspirina sola para (A) ictus no mortal y (B) resultado compuesto de ictus no mortal, infarto de miocardio no fatal y muerte vascular. El diamante indica cociente de riesgos resumido e IC del 95%. El tamaño de los cuadrados correspondientes a cada uno de los ensayos es inversamente proporcional a la varianza de los estudios. * Los datos referidos del punto final de carrera independiente solamente. IC: intervalo de confianza; AICLA, ensayo controlado de aspirina y dipiridamol en la prevención secundaria de la isquemia cerebral aterotrombótico; ACCSG, americano-canadiense Grupo de Estudio Cooperativo; ESPS-2, European Stroke Prevenir Estudio 2; ESPRIT, la prevención del ictus Europea / Australasia en el juicio isquemia reversible. Resultado Compuesto: Accidente cerebrovascular Muerte, infarto de miocardio o vascular para todos los estudios Un meta-análisis de agrupamiento de los 5 estudios que evaluaron el resultado compuesto de ictus no mortal, IM no fatal, y toda muerte vascular también indica una reducción significativa en el RR general (RR, 0,85; IC del 95%, 0,76 a 0,94) para el dipiridamol combinado con la aspirina en comparación con la aspirina sola (Figura 1 B y en la Tabla 2). 9,10,17-19 La prueba de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los estudios no fue significativa (χ 2 = 1,78, df 4, P = 0,776). Análisis de subgrupo: Los ensayos que utilizaron exclusivamente dipiridamol de liberación inmediata Un meta-análisis pre-especificado realiza basándose en el subconjunto de 4 ensayos que utilizan exclusivamente la forma de liberación inmediata de dipiridamol no mostraron una reducción estadísticamente significativa en el RR general con respecto a cualquiera de los dos el punto final de carrera independiente (RR, 0,83; 95% CI, 0,59 a 1,15) o el resultado compuesto (RR, 0,95; IC del 95%, 0,75 a la 1,19; Figura 2A y 3 ⇓ A). 17-20 pruebas de heterogeneidad no fueron significativas. Figura 2. El metanálisis de accidente cerebrovascular no fatal para el subgrupo de ensayos usando (A) exclusivamente dipiridamol de liberación inmediata y (B) principalmente dipiridamol de liberación prolongada. El diamante indica cociente de riesgos resumido e IC del 95%. El tamaño de los cuadrados correspondientes a cada uno de los ensayos es inversamente proporcional a la varianza de los estudios. AICLA indica ensayo controlado de aspirina y dipiridamol en la prevención secundaria de la isquemia cerebral aterotrombótico; ACCSG, americano-canadiense Grupo de Estudio Cooperativo; ESPS-2, European Stroke Prevenir Estudio 2; ESPRIT, la prevención del ictus Europea / Australasia en el juicio isquemia reversible. Análisis de subgrupo: Ensayos utilizando principalmente dipiridamol de liberación prolongada Un pre-especificado meta-análisis basado en los datos de las poblaciones combinadas de los PTU-2 y ensayos ESPRIT mostró una reducción significativa en el RR general de accidente cerebrovascular (RR, 0,76; IC del 95%, 0,65 a la 0,89; Figura 2 B) y para el resultado compuesto (RR, 0,82; IC del 95%, 0,73 a la 0,92; Figura 3 B). Figura 3. El metanálisis de resultado compuesto de ictus no mortal, infarto de miocardio no fatal y muerte vascular para el subgrupo de ensayos que utilizan (A) dipiridamol de liberación inmediata y (B) principalmente dipiridamol de liberación prolongada. El diamante indica cociente de riesgos resumido e IC del 95%. El tamaño de los cuadrados correspondientes a cada uno de los ensayos es inversamente proporcional a la varianza de los estudios. AICLA indica ensayo controlado de aspirina y dipiridamol en la prevención secundaria de la isquemia cerebral aterotrombótico; ACCSG, americano-canadiense Grupo de Estudio Cooperativo; ESPS-2, European Stroke Prevenir Estudio 2; ESPRIT, la prevención del ictus Europea / Australasia en el juicio isquemia reversible. Análisis de subgrupo: Ensayos de alta calidad Se realizó el análisis de la combinación de nuestros datos a partir de los 4 estudios considerados de alta calidad 9,17-19. los resultados para el punto de derrame cerebral solo extremo (RR, 0,76; IC del 95%, 0,64 a 0,91), y para el punto final resultado compuesto (RR, 0,87; IC del 95%, 0,78 a 0,99) para dipiridamol combinado con ácido acetilsalicílico en comparación con la aspirina solo fueron estadísticamente significativo y similar a los resultados obtenidos para todos los estudios combinados. Discusión Los resultados de este meta-análisis muestran que la combinación de aspirina más dipiridamol es más eficaz que la aspirina sola en la prevención del accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares graves en pacientes con accidente cerebrovascular menor y AIT. Cuando se agruparon los datos de los 6 estudios, los resultados muestran un beneficio estadísticamente significativo a favor de la aspirina más dipiridamol en comparación con la monoterapia con aspirina, tanto para el punto de derrame cerebral independiente extremo y el criterio de valoración combinado de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muerte vascular. Nuestra meta-análisis de los datos agrupados de los estudios de alta calidad, así como los que tienen un potencial de sesgo debido a las deficiencias en el diseño del estudio: sin embargo, cuando el análisis se limitó a los 4 estudios considerados de alta calidad, los resultados fueron esencialmente los mismos. Así pues, parece poco probable que el sesgo introducido por los estudios de calidad inferior podría explicar los resultados de nuestro meta-análisis. En nuestro análisis, estimaciones de la eficacia de los resultados combinados de los estudios que utilizan exclusivamente la formulación de liberación inmediata de dipiridamol eran más pequeñas y no estadísticamente significativo, mientras que los resultados combinados de los PTU-2 y estudios ESPRIT, que emplean la mayoría de dipiridamol de liberación prolongada, mostraron mayor estimaciones puntuales que fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, los intervalos de confianza para estas estimaciones puntuales se superponen, y los estudios anteriores utilizando exclusivamente dipiridamol de liberación inmediata inscribieron una cohorte combinado menor de 1611 pacientes, en comparación con 2739 sujetos en Esprit, y en 3299 la PTU-2. Por lo tanto, debido a la falta de potencia estadística en el análisis combinado de los estudios anteriores que no podemos sacar conclusiones con respecto a la eficacia relativa de una formulación en comparación con el otro. Además de esta explicación puramente estadístico para estas estimaciones discrepantes de la eficacia, las diferencias farmacológicas entre los estudios más antiguos y los 2 otros más recientes podrían haber influido en los resultados potencialmente. Estas incluyen diferencias en la biodisponibilidad 22-24 y farmacocinética alterada 25,26 de la forma de liberación prolongada de dipiridamol, así como las dosis más bajas de dipiridamol administradas en los ensayos de más edad (150 a 300 mg / d) en comparación con los 400 mg diarios los usados ​​tanto en la PTU-2 y ESPRIT. Por último, los ensayos anteriores utilizan dosis más altas de aspirina (300 a 1.300 mg), mientras que aproximadamente la mitad de los sujetos en el estudio ESPRIT utilizó una dosis de aspirina de menos de 75 mg, y ESPS-2 utilizó una dosis de 50 mg. La eficacia de muy baja dosis de aspirina en la prevención de eventos vasculares isquémicos no está bien establecida en comparación con las dosis más altas, 27 por lo que es posible que las dosis más altas de aspirina utilizado en los primeros ensayos fueron más eficaces, lo que lleva a un beneficio aparente menor de combinado tratamiento. En resumen, nuestro meta-análisis de aspirina más dipiridamol en comparación con la aspirina sola para la prevención secundaria de la isquemia cerebrovascular muestra un beneficio sólido para la combinación en comparación con la aspirina sola. El fracaso de los ensayos mediante dipiridamol de liberación inmediata más aspirina para mostrar un beneficio en comparación con la aspirina sola puede ser debido a una falta de potencia estadística, aunque los efectos de diferentes dosis de los medicamentos y las diferencias en la formulación de la forma de liberación prolongada de dipiridamol no pueden ser excluidas. Expresiones de gratitud Fuentes de financiación Este estudio fue financiado por una subvención sin restricciones de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Diseño del estudio, la recogida de datos, análisis, conclusiones, y el contenido del manuscrito eran responsabilidad exclusiva de los autores sin la participación por parte del patrocinador. Dr. Verro ha recibido honorarios hablando, apoyo a la investigación, y sirve como consultor de Boehringer Ingelheim, y honorarios hablando desde Bristol-Myers Squibb / Sanofi farmacéuticos. El Dr. Gorelick ha recibido honorarios de habla y sirve como consultor de Boehringer Ingelheim, diaDexus, y Bayer; dijo haber recibido honorarios habla de Bristol-Myers Squibb / Sanofi farmacéuticos. Recibido el 11 de junio, 2007. Revisión recibieron 20 julio, 2007. Aceptado 26 de julio, 2007. referencias Thom T, N Haase, Rosamond W, Howard VJ, Rumsfeld J, Manolio T, Zheng ZJ, Flegal K, C O'Donnell, Kittner S, Lloyd-Jones D, Goff DC Jr, Hong Y, R Adams, Viernes G, Furie K, P Gorelick, Kissela B, Marler J, J Meigs, Roger V, S Sidney, Sorlie P, Steinberger J, Wasserthiel-Smoller S, M Wilson, P. Lobo del corazón de la enfermedad y los accidentes cerebrovasculares estadísticas de actualización de 2006. Un informe de la Comisión de Estadística de la American Heart Association y el Subcomité de trazos de Estadística. La circulación. 2006; 113. - e151 e85. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, Gorelick P, Halperin J, Harbaugh R, Johnston SC, Katzan I, Kelly-Hayes M, Kenton EJ, Marks M, Schwamm LH, Tomsick T. 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