La aspirina - dipiridamol 81

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ANTECEDENTES: Recurrente accidente cerebrovascular es un evento frecuente e incapacitante después del accidente cerebrovascular isquémico. En este estudio se comparó la eficacia y seguridad de dos regímenes antiplaquetarios - aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (ASA-ERDP) frente a clopidogrel. MÉTODOS: En este estudio doble ciego, ensayo factorial de 2 x 2, se asignaron aleatoriamente a los pacientes para recibir 25 mg de aspirina más de 200 mg de dipiridamol de liberación prolongada o dos veces al día para recibir 75 mg de clopidogrel al día. El resultado primario fue la primera recurrencia de accidente cerebrovascular. El resultado secundario fue una combinación de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares. Las pruebas secuenciales estadística de no inferioridad (margen de 1.075), seguido de la prueba de superioridad, se planeó. RESULTADOS: Un total de 20.332 pacientes fueron seguidos durante una media de 2,5 años. accidente cerebrovascular recurrente se produjo en 916 pacientes (9,0%) que recibieron AAS-ERDP y en 898 pacientes (8,8%) que recibieron clopidogrel (razón de riesgo: 1,01; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,92 a 1,11). El resultado secundario se produjo en 1333 pacientes (13,1%) en cada grupo (razón de riesgo de ASA-ERDP, 0,99; IC del 95%, 0,92 a 1,07). Había más importantes eventos hemorrágicos entre los receptores de ASA-eRDP (419 [4,1%]) que entre los receptores de clopidogrel (365 [3,6%]) (razón de riesgo: 1,15; IC del 95%, 1,00 a 1,32), incluyendo hemorragia intracraneal (cociente de riesgos instantáneos , 1,42; IC del 95%, 1,11 a la 1,83). El riesgo neto de accidente cerebrovascular recurrente o evento importante hemorrágica fue similar en los dos grupos (1194 destinatarios ASA-eRDP [11,7%], frente a 1156 destinatarios clopidogrel [11,4%]; razón de riesgo, 1,03; IC del 95%, 0,95 a 1,11) . CONCLUSIONES: El ensayo no cumplían con los criterios predefinidos para la no inferioridad, pero mostraron tasas similares de accidente cerebrovascular recurrente con ASA-ERDP y con clopidogrel. No hay evidencia de que cualquiera de los dos tratamientos fue superior a la otra en la prevención de accidente cerebrovascular recurrente. (Número ClinicalTrials. gov, NCT00153062). La aspirina y dipiridamol de liberación prolongada frente a clopidogrel para el accidente cerebrovascular recurrente. Texto completo Las citas bioentidades Artículos relacionados Enlaces externos N Engl J Med. Autor manuscrito; disponible en PMC 2009 22 de julio. Publicado en forma editada final como: Publicado en Internet el 27 de agosto 2008 doi: 10.1056 / NEJMoa0805002 La aspirina y dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel para el accidente cerebrovascular recurrente Facultad de medicina Miller de la Universidad de Miami, Miami (R. L.S.); Universidad de Duisberg-Essen, Essen (H.-C. D.); y Boehringer Ingelheim, Ingelheim (T. M.) y el Hospital Universidad Nacional de Seúl, Seúl, Corea (B.-W. Y.). solicitudes de reimpresión al Dr. Sacco en la Escuela de Medicina Miller de la Universidad de Miami, Edificio de Investigación Clínica, 1120 NW 14 St. Suite 1353, Miami, FL 33136, o al; E-mail: ude. imaim. dem@occasr. Drs. Sacco, Diener, y Yusuf contribuyeron igualmente a este artículo. * Los investigadores en el régimen de Prevención para Evitar Efectivamente segundos accidentes cerebrovasculares (PRoFESS) Grupo de estudio se enumeran en el apéndice. versión editada definitiva del editor de este artículo está disponible en N Engl J Med Ver otros artículos en PMC que citar el artículo publicado. Abstracto FONDO accidente cerebrovascular recurrente es un evento frecuente e incapacitante después del accidente cerebrovascular isquémico. Este estudio comparó la eficacia y seguridad de dos regímenes antiplaquetario ERDP) versus clopidogrel. MÉTODOS En este estudio doble ciego, ensayo factorial 2 x 2, se asignó aleatoriamente a los pacientes para recibir 25 mg de aspirina más de 200 mg de dipiridamol de liberación prolongada o dos veces al día para recibir 75 mg de clopidogrel al día. El resultado primario fue la primera recurrencia de accidente cerebrovascular. El resultado secundario fue una combinación de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares. Las pruebas secuenciales estadística de no inferioridad (margen de 1.075), seguido de la prueba de superioridad, se planeó. RESULTADOS Un total de 20.332 pacientes fueron seguidos durante una media de 2,5 años. accidente cerebrovascular recurrente se produjo en 916 pacientes (9,0%) que recibían AAS 95% CI, 0,95 a 1,11). CONCLUSIONES El ensayo no cumple con los criterios predefinidos para la no inferioridad, pero mostró tasas similares de accidente cerebrovascular recurrente con ASAERDP y con clopidogrel. No hay evidencia de que cualquiera de los dos tratamientos fue superior a la otra en la prevención de accidente cerebrovascular recurrente. accidente cerebrovascular recurrente es un evento vascular importante que afecta a la vida de los supervivientes de un accidente cerebrovascular isquémico. 1 Múltiples ensayos aleatorizados han demostrado la eficacia de los agentes antiplaquetarios para la prevención del accidente cerebrovascular recurrente después de un ictus no cardioembólico. 2 - 11 opciones antiplaquetarios para la prevención del accidente cerebrovascular recurrente incluyen la aspirina (50 mg a 325 mg por día), la combinación de dosis bajas de aspirina y dipiridamol de liberación prolongada, y clopidogrel solo. 12. 13 La aspirina ha demostrado reducir el riesgo de recurrencia de ictus en un 23% en comparación con el placebo. 7 Los estudios de clopidogrel han sugerido una reducción del riesgo relativo del 8% de recurrencia de accidentes cerebrovasculares, en comparación con la aspirina, entre los pacientes con accidente cerebrovascular, mientras que los estudios de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada han sugerido reducciones del riesgo relativo del 20 al 23% en comparación con la aspirina sola. 4. 5. 10. 11 Las comparaciones indirectas sugieren que la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada fue superior a clopidogrel en la prevención del ictus recurrente. 14 Aunque la combinación de dos agentes antiplaquetarios con diferentes mecanismos de acción puede ser más eficaz en la prevención del accidente cerebrovascular recurrente que cualquiera está solo, aumento de la hemorragia puede resultar. Dos ensayos han demostrado que la combinación de aspirina y dipiridamol de liberación prolongada es mejor que la aspirina sola para la prevención de accidente cerebrovascular recurrente sin aumentar el riesgo de hemorragia mayor. 5. 10. 11 En los pacientes con accidente cerebrovascular con múltiples factores de riesgo, la adición de aspirina con clopidogrel no es más eficaz que el clopidogrel solo, pero aumenta significativamente la incidencia de sangrado. 8 sangrado moderado se incrementa con el uso de clopidogrel y aspirina, en comparación con la aspirina sola, en la prevención secundaria y primaria. 15. 16 No hay una pauta para el uso de una de estas terapias sobre el otro. 12. 17 Por lo tanto, en este ensayo, que tuvo como objetivo comparar la eficacia y la seguridad relativa de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada con el de clopidogrel en los pacientes que tuvieron un accidente cerebrovascular isquémico. 18 MÉTODOS El régimen de prevención de eficacia Evitar Strokes segundo (PRoFESS) ensayo fue un 2-por-2 factorial estudio, doble ciego, activo y controlado con placebo de la combinación fija de dosis bajas de aspirina (25 mg) y dipiridamol de liberación prolongada ( 200 mg) dos veces al día en comparación con ogrel clopid (75 mg) una vez al día, y de telmisartán (80 mg una vez al día) en comparación con el placebo, en pacientes con un accidente cerebrovascular isquémico. Este artículo se centra en la comparación antiplaquetario en el diseño factorial. La parte antiplaquetario del diseño factorial fue inicialmente concebida para comparar clopidogrel más aspirina con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada. El diseño fue modificado, después de 2027 pacientes fueron asignados al azar, cuando la Administración de la aterotrombosis con clopidogrel en pacientes de alto riesgo con AIT reciente o ensayo accidente cerebrovascular isquémico (PARTIDO) demostró un aumento del riesgo de hemorragia con la combinación de clopidogrel y aspirina. 8 Los pacientes inicialmente asignados a recibir clopidogrel más aspirina habían sido tratados durante un máximo de 8 meses antes de que se cambiaron a clopidogrel solo en el momento de la modificación del protocolo; 18.305 pacientes fueron posteriormente asignados aleatoriamente para recibir aspirina más dipiridamol de liberación prolongada o clopidogrel solo. Los detalles del diseño de los ensayos han sido publicados anteriormente. 18 El comité directivo diseñó y supervisó el juicio; la gestión de datos se llevó a cabo por el patrocinador (Boehringer Ingelheim). Un comité de gestión de ensayos, con representantes del comité de dirección y el patrocinador, se reunió periódicamente para evaluar el progreso. Los copresidentes y los miembros del comité de dirección tenían acceso completo a los datos del estudio y preparó el manuscrito final, y que avalan el diseño, el análisis estadístico final, y la integridad, exactitud, y la interpretación de los datos. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo de forma simultánea finales por los estadísticos independientes de la Universidad Médica de Carolina del Sur (que proporcionó los datos e informes de análisis provisional al Comité de datos y de control de seguridad) y los estadísticos de Boehringer Ingelheim. El protocolo fue aprobado por las autoridades reguladoras apropiadas y los comités de ética o juntas de revisión institucional. Todos los pacientes procuraron su consentimiento escrito. ELEGIBILIDAD Los criterios de inclusión fueron un accidente cerebrovascular isquémico reciente (dentro y una edad de 55 años o más. Los pacientes fueron excluidos si tenían contraindicaciones a uno de los agentes antiplaquetarios o eran de forma poco adecuada para la aleatorización. 18 Después de aproximadamente 6000 pacientes habían sido inscrito, un protocolo se presentó la enmienda para mejorar la contratación y permitir la inclusión de los pacientes más jóvenes (50 a 54 años de edad) o aquellos con trazos menos recientes (dentro de 90 a 120 días antes de la aleatorización) si también tenían al menos dos factores de riesgo vasculares adicionales. 18 Aleatorización y TRATAMIENTO Los pacientes elegibles y que consienten fueron asignados al azar, a través de un sistema central de la aleatorización teléfono, para recibir ya sea la aspirina (25 mg) más dipiridamol de liberación prolongada (200 mg) dos veces al día o clopidogrel (75 mg diarios) y telmisartán (80 mg al día) o placebo . Los pacientes fueron evaluados en el hospital en el momento de la descarga o en 1 semana después de la descarga y luego a 1, 3 y 6 meses y posteriormente cada 6 meses. eventos de resultado El resultado primario fue el accidente cerebrovascular recurrente de cualquier tipo. El resultado secundario fue una combinación de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares. Los resultados terciarias se enumeran en el anexo complementario (disponible con el texto completo de este artículo en nejm. org). Los resultados primarios y secundarios, y los episodios de hemorragia mayor, fueron adjudicados por un comité central. Si un paciente tuvo una recurrencia del ictus isquémico, el Juicio de Org 10172 en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo se usa (PAN) criterios para clasificar el evento. 19 Tres meses después de la recurrencia del ictus, el grado de discapacidad se evaluó de acuerdo a la escala de Rankin modificada (con puntuaciones que van de 0 a 6 y las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad) y el índice de Barthel (con puntuaciones que van de 0 a 100 y más alto las puntuaciones que indican menor discapacidad). 20. 21 Las definiciones de los eventos hemorrágicos (importante, intracraneal en peligro la vida, y de menor importancia) se enumeran en el anexo complementario. SEGUIMIENTO DE DATOS Un comité de datos y la vigilancia de seguridad independiente de seguimiento regular la seguridad y calidad de los datos del ensayo. Dos análisis formales intermedio de eficacia se realizaron con el uso de Haybittle0.001 modificado cuando se habían producido dos tercios de los acontecimientos esperados. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Este ensayo controlado por eventos fue originalmente diseñado para probar la superioridad de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada más de clopidogrel en 15.500 pacientes, modificado para 20.000 pacientes después de seis enmiendas al protocolo debido a los números más bajos de lo esperado de eventos de resultado primarias. Con este tamaño de la muestra modificada, el ensayo tuvo una potencia estadística del 82% para detectar una reducción del riesgo relativo del 13% después de 1715 se habían producido accidentes cerebrovasculares. Un análisis secuencial para la comparación antiplaquetario fue desarrollado y planificado para la primera prueba de no inferioridad de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel. Si esta condición se cumple, entonces la superioridad de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada más de clopidogrel, podría ser evaluado en una segunda prueba de la hipótesis nula de no diferencia convencional entre los dos tratamientos. La confirmación de la no inferioridad en este ensayo incluyó la prespecification de un índice de riesgo de la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada, en comparación con clopidogrel, es decir por debajo de un margen predefinido. El margen se define de la siguiente manera. Utilizando datos de los resultados del ictus no mortales por el clopidogrel frente a aspirina en pacientes con riesgo de eventos isquémicos (CAPRIE) ensayo 4 y del meta-análisis de la colaboración de los autores de los ensayos antitrombóticos ', 7 y siguiendo el método de Fisher et al. 23 se obtuvieron una estimación de odds ratio para clopidogrel siendo mejor que el placebo para el resultado de accidente cerebrovascular no fatal: 1.377 (95% intervalo de confianza [IC], 1,155-1,645). Por lo tanto, para asegurar que la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada conservado al menos la mitad del efecto de clopidogrel, el margen de no inferioridad se fijó en 1.075, un tamaño de efecto equivalente a la mitad del límite inferior del intervalo de confianza. Para rechazar la hipótesis nula de inferioridad, el límite superior del intervalo de confianza del 95% para el índice de riesgo tiene que estar debajo del valor de 1.075 (un incremento del 7,5% en el riesgo asociado con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada). Con 1715 accidentes cerebrovasculares recurrentes, tendríamos una potencia estadística del 82% para rechazar la hipótesis nula de inferioridad, suponiendo una reducción del riesgo relativo de 6.5% con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel. El análisis primario fue el tiempo hasta la primera recurrencia de accidente cerebrovascular. El de riesgos proporcionales modelo de regresión de Cox se especificó previamente para el análisis de este resultado y tuvo como covariables los valores de referencia para la edad, estado de la diabetes, el uso o no uso de conversión de la angiotensina la prueba de la superioridad fue de dos caras con un valor alfa de 5%. Todos los análisis se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar, que participan un tiempo de enfoque evento, e incluidos todos los pacientes aleatorizados. Los análisis de subgrupos para el resultado primario y para los grandes eventos vasculares se realizaron para las características basales pre-especificados. Estos incluyen un historial de enfermedad vascular, el consumo de alcohol, y una puntuación de riesgo de accidente cerebrovascular generado a partir de los datos generales de los ensayos (es decir, la edad, el sexo, el grado de actividad física, la presión arterial sistólica inicial, y la historia de la hipertensión, la diabetes, el infarto de miocardio, fibrilación auricular , enfermedad arterial periférica y accidente cerebrovascular antes de que el evento de clasificación). RESULTADOS Un total de 20,333 pacientes fueron reclutados a partir de 695 centros en 35 países. Un paciente que no se dio por escrito el consentimiento informado fue al azar en el error, pero nunca recibió un fármaco en estudio o se sometieron a seguimiento y no se incluyó en la base de datos del estudio. Por lo tanto, se reportan los datos de 20.332 pacientes: 10.181 destinatarios de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y 10.151 destinatarios de clopidogrel. El juicio comenzó el 11 de septiembre de 2003, y los pacientes fueron seguidos hasta el final del ensayo, el 8 de febrero de 2008. La duración media del seguimiento fue de 2,5 años (rango 1,5 a 4.4); 1495 pacientes (7,4%) murieron durante el estudio y 125 pacientes (0,6% en cada grupo de tratamiento) se perdieron durante el seguimiento. Las características basales fueron equilibradas en los dos grupos de tratamiento (Tabla 1). La edad media fue de 66,1 años, y el 36,0% eran mujeres. Casi una cuarta parte de los pacientes tenían antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio antes de que el índice de accidentes cerebrovasculares; 74.0% tenían un historial de hipertensión, el 46,7% de la dislipidemia, el 28,2% de la diabetes, y el 16,3% de la enfermedad coronaria isquémica. El tiempo medio desde la carrera de clasificación de la aleatorización fue de 15 días, y el 39,8% de los pacientes fueron asignados al azar dentro de los 10 días después de ese evento. El tipo más frecuente de ictus isquémico fue la oclusión de la arteria pequeña (lacune), en el 52,0% de los pacientes, mientras que el 28,6% tenían aterosclerosis en gran arteria. Características basales de los grupos de tratamiento y dos. * La suspensión prematura del fármaco del estudio fue significativamente más frecuente entre los pacientes que recibieron aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (2961 pacientes [29,1%]) que entre los que recibieron clopidogrel (2290 [22,6%], P0.001). cumplimiento de la medicación, que se define como tomar la medicación de estudio más del 75% de las veces, fue mayor en el grupo de clopidogrel (76,8%) que en el grupo que recibió aspirina y dipiridamol de liberación prolongada (69,6%). RESULTADO PRIMARIO Confirmada la primera recurrencia de accidente cerebrovascular se produjo en 1814 pacientes. No hubo interacción entre el beneficio del tratamiento del tratamiento antiplaquetario y telmisartán (P = 0,35). El resultado primario de la primera recurrencia de ictus fue del 916 beneficiarios (9,0%) de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y 898 beneficiarios (8,8%) de clopidogrel (razón de riesgo, 1,01; IC del 95%, 0,92 a 1,11) (Tabla 2 y Fig. 1A). Aunque la razón de riesgo está muy cerca de 1,00 (que representa la equivalencia), el límite superior del intervalo de confianza se extiende más allá del margen de no inferioridad pre-especificado de 1.075. Las estimaciones de Kaplan-Meier de la probabilidad acumulada de primaria y los resultados secundarios, según el grupo de tratamiento Las razones de riesgo para primaria, secundaria, terciaria y la clave de la eficacia y los resultados de seguridad. * El accidente cerebrovascular isquémico representó el 87,4% (1585 de 1814) de los accidentes cerebrovasculares recurrentes (Fig. 2). Aunque había 25 menos accidentes cerebrovasculares isquémicos recurrentes en el grupo que recibió aspirina más dipiridamol de liberación prolongada que en el grupo que recibió clopidogrel, los receptores de la aspirina y dipiridamol de liberación prolongada tenían 5 golpes más recurrentes de otras causas desconocidas o más y 38 accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. A pesar de este exceso de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, el número de pacientes con accidentes cerebrovasculares fatales o incapacitantes (definida por una puntuación de 95% CI, 0,97 a 1,18). Frecuencia de los tipos de accidente cerebrovascular recurrente entre los pacientes del estudio, según el grupo de tratamiento RESULTADOS secundario y terciario El número de pacientes con el resultado secundario de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares fueron idénticos en los grupos T: 1333 pacientes (13,1%) (razón de riesgo de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada versus clopidogrel, 0,99; 95% CI, 0,92 a 1,07) (Tabla 2 y Fig. 1B). Las tarifas de la mayoría de los resultados (eficacia) terciarias fueron similares en los dos grupos (Tabla 2). La tasa de insuficiencia cardíaca congestiva nueva o empeoramiento fue significativamente menor en el grupo que recibió aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (144 pacientes [1,4%]) que en el grupo que recibió clopidogrel (182 pacientes [1,8%]; razón de riesgo, 0,78; 95 % CI, 0,62 a 0,96). No hubo diferencia significativa en la tasa de accidente cerebrovascular recurrente o gran evento hemorrágico entre los destinatarios de la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (1.194 [11,7%]) y los receptores de clopidogrel (1.156 [11,4%]; razón de riesgo, 1,03; 95 % CI, 0,95 a 1,11). Nuestro análisis post hoc de comparación de las tasas del resultado secundario o hemorragias importantes, como la realizada en la prevención del ictus / Australasia Europea en isquemia reversible de prueba (ESPRIT; número ClinicalTrials. gov, NCT00161070) 10 no mostraron diferencias entre los dos grupos (1.572 pacientes [15,4%] con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y 1563 pacientes [15,4%] que recibieron clopidogrel; razón de riesgo, 1,00; IC del 95%, 0,93 a 1,07). ANÁLISIS DE SUBGRUPOS La diferencia relativa en relación con el resultado primario de la primera recurrencia de ictus entre el grupo que recibió aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y el grupo de clopidogrel fue consistente en múltiples subgrupos pre-especificados y exploratorias basado en las características basales (Fig. 3). Las razones de riesgo para el resultado primario de la primera recurrencia de accidente cerebrovascular, según especificados con anterioridad, y Post Hoc Características basales RESULTADOS DE SEGURIDAD Los grandes eventos hemorrágicos ocurrieron con mayor frecuencia entre los receptores de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (419 pacientes [4,1%]) que entre los receptores de clopidogrel (365 pacientes [3,6%]; razón de riesgo, 1,15; IC del 95%, 1,00 a la 1.32). La hemorragia intracraneal (incluyendo los 128 accidentes cerebrovasculares hemorrágicos contadas en el resultado primario) fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que recibieron aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (147 pacientes [1,4%], en comparación con 103 pacientes que recibieron clopidogrel [1,0%]; razón de riesgo, 1,42 ; IC del 95%, 1,11 a la 1,83). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en la frecuencia de la muerte, cualquier acontecimiento hemorrágico (mayor o menor), o púrpura trombocitopénica trombótica o neutropenia (Tabla 2). Las más frecuentes eventos adversos graves (en al menos un 0,4% de los pacientes) se presentan en el anexo complementario. Los eventos adversos que provocaron la interrupción permanente de la medicación del estudio fueron mayores en el grupo que recibió aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (1650 pacientes [16,4%]) en comparación con el grupo que recibió clopidogrel (1069 pacientes [10,6%]). Los abandonos debidos a eventos adversos ocurrieron antes con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada, con un 49,6% del total de dichas interrupciones que ocurren dentro de los primeros 2 meses, en comparación con el 32,5% de los del grupo de clopidogrel. la interrupción permanente de la medicación del estudio debido a dolor de cabeza fue más frecuente entre los receptores de aspirina más amole de liberación prolongada dipyrid (593 [5,9%]) que entre los receptores de clopidogrel (87 [0,9%]). Dolor de cabeza también fue más frecuente en el grupo que recibió aspirina y dipiridamol de liberación prolongada (30,2% de los pacientes en el día 7, frente a un 10,2% en el grupo que recibió clopidogrel). Las tasas de incidencia de eventos adversos que provocaron la interrupción seleccionados se enumeran en la Tabla 3 (con todo lo que ocurre en al menos un 0,1% de los pacientes reportados en el anexo complementario). La incidencia de eventos adversos seleccionados que provocaron la interrupción permanente de la medicación del estudio. * DISCUSIÓN El ensayo PRoFESS proporciona evidencia importante con respecto a la comparación directa de los dos agentes antiplaquetarios después de un ictus cardioembólico. Todos los agentes antiplaquetarios probados en este ensayo ya fueron aprobados para la prevención del ictus recurrente en la mayoría de los países participantes. El ensayo no cumple con los criterios estadísticos predefinidos para la no inferioridad, pero mostró tasas similares de accidente cerebrovascular recurrente en el grupo que recibió aspirina y dipiridamol de liberación prolongada y en el grupo que recibió clopidogrel. Por lo tanto, el estudio no muestra que la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada o clopidogrel es superior a la otra en la prevención del accidente cerebrovascular recurrente. Hubo más accidentes cerebrovasculares hemorrágicos con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada que con clopidogrel. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el riesgo de accidente cerebrovascular fatal o incapacitante. A pesar de la evidencia indirecta de los ensayos aleatorizados previos con la aspirina como un fármaco de comparación había sugerido que amole aspirina más de liberación prolongada dipyrid fue más eficaz que el clopidogrel para la prevención de la recurrencia de accidentes cerebrovasculares, las comparaciones directas dentro de un ensayo aleatorio son las estimaciones más válidas de la eficacia del tratamiento comparativo . Los resultados de los ensayos ponen de relieve la necesidad de que las comparaciones directas entre los agentes antiplaquetarios activos en el contexto de la prevención del accidente cerebrovascular recurrente. Las comparaciones indirectas están limitados por las diferencias en los diseños de ensayos antiplaquetario, las poblaciones de pacientes, la elección de los fármacos para comparar con la aspirina, y las definiciones de los resultados primarios. 24 A pesar de tasas similares de accidente cerebrovascular recurrente en nuestros dos grupos de tratamiento, que no fueron capaces de hacer una reclamación de no inferioridad. El ensayo se diseñó para demostrar la superioridad de la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada, suponiendo una reducción del riesgo relativo del 13% con una potencia del 82%. Dada la incertidumbre acerca de las comparaciones indirectas, hemos añadido una prueba de no inferioridad con un valor delta conservadora como paso previo a la prueba de la superioridad. Los cálculos de energía mostró que el juicio tendría una potencia estadística del 82% para demostrar la no inferioridad si la reducción del riesgo relativo de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel fue sólo el 6,5%. eficacias equivalentes en cuanto a de los dos tratamientos, el ensayo careció sustancialmente (con sólo el 30% de energía) para demostrar la no inferioridad. Por otra parte, se optó por un margen de no inferioridad muy conservadora de 7,5%. Aunque algunas guías estadísticas para la obtención de un margen de no inferioridad se han publicado, 25 - 27 La elección del margen es todavía controvertida. 28. 29 Si se declara no inferioridad, entonces el clínico puede concluir que un tratamiento es tan bueno o mejor que el otro. Si no se encuentra la no inferioridad, el médico no puede tener confianza, dentro del margen de no inferioridad especificado, que el tratamiento de los intereses es al menos tan buena como la otra. Tampoco puede el clínico conclusión de que el tratamiento de comparación es no inferior a o mejor que el tratamiento de los intereses. Las tarifas del resultado compuesto de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares fueron idénticos en los dos grupos de tratamiento, con intervalos de confianza estrechos, lo que sugiere que hay poca probabilidad de una diferencia clínicamente importante entre los dos regímenes con respecto a estos eventos . Las tasas de los resultados primarios y secundarios fueron consistentes a través de múltiples factores de riesgo basal. Nuestro ensayo se suma a la evidencia de que el accidente cerebrovascular recurrente es el evento vascular más frecuente entre los supervivientes de un accidente cerebrovascular. ensayos aleatorios que incluyen la aspirina añaden a clopidogrel en comparación con la aspirina sola han sugerido efectos más fuertes de la combinación de la reducción del criterio de valoración combinado de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares y algunos han puesto en duda la eficacia de la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en la prevención de infarto de miocardio. Nuestros resultados de los ensayos demuestran que el tratamiento con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y la terapia con clopidogrel tiene efectos similares sobre la reducción del compuesto de eventos vasculares después del accidente cerebrovascular, incluyendo infarto de miocardio. El ensayo no mostró ninguna diferencia significativa en el resultado terciaria de la primera recurrencia de ictus o evento importante hemorrágico, pero no había un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal (incluyendo hemorragias intracerebrales, 128 de los cuales también fueron contadas hacia el resultado primario de accidente cerebrovascular recurrente) entre los pacientes tratados con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada, en comparación con los pacientes tratados con clopidogrel. Los ensayos de clopidogrel más aspirina han demostrado un mayor riesgo de hemorragia potencialmente mortal, en comparación con la monoterapia. 8. 16 Tanto en el European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) y ESPRIT, no hubo aumento significativo en el riesgo de hemorragia mayor en el grupo de aspirina-más-dipiridamol, en comparación con el grupo de aspirina. 5. 10. 11 Las tasas de interrupción permanente del tratamiento del estudio debido a dolor de cabeza eran mucho más bajos en este estudio que en los estudios anteriores, probablemente debido a la orientación de los pacientes y la opción de ajustar la dosis durante un período de días si es necesario. A pesar de este resultado, no hubo una diferencia en las tasas de interrupción, con más destinatarios de aspirina más dipiridamol de liberación prolongada que los receptores de clopidogrel detención temprana. Una reducción significativa en el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva nueva o empeoramiento fue encontrado con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel. La explicación de este hallazgo no es conocida, pero puede referirse a un aumento en el nivel de adenosina y el aumento de la colateralización coronaria. 30 El ensayo PRoFESS mostró que, entre los pacientes con un accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico, los riesgos de accidente cerebrovascular recurrente o la combinación de ictus, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares son similares a la aspirina más dipiridamol de liberación prolongada y con clopidogrel. A pesar del aumento del riesgo de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada en comparación con clopidogrel, el beneficio neto en relación con el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente o evento importante hemorrágica fue similar en los dos grupos. Además, no hubo diferencia significativa entre los dos tratamientos en el riesgo de accidentes cerebrovasculares mortales o incapacitantes. El gran número y la representación internacional de los pacientes, que eran de 35 países o regiones, mejora la generaliz-capacidad de nuestros hallazgos. Estos resultados proporcionan datos de seguridad y eficacia adicionales a los médicos necesitan para tomar decisiones de tratamiento individual para la prevención del ictus recurrente o el criterio de valoración combinado de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares en sus pacientes con accidente cerebrovascular. Material suplementario materiales complementarios Expresiones de gratitud Con el apoyo de Boehringer Ingelheim (que fabrica Aggrenox, una combinación de dipiridamol de liberación prolongada [200 mg] y la aspirina [25 mg], y Micardis [telmisartán, 80 mg]). En algunos países, la comparación telmisartán del estudio PRoFESS fue apoyada por Bayer Schering Pharma y GlaxoSmith Kline. El Dr. Sacco declara haber recibido honorarios por asesoramiento de Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline y Sanofi-Aventis y honorarios por conferencias de Boehringer Ingelheim; El Dr. Diener, honorarios y honorarios de consultoría y por conferencias de Abbott, AstraZeneca, Bayer Vital, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Merck Sharp y el Dr. Weber, honorarios de consultoría y honorarios de los conferenciantes o honorarios de Novartis, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo-, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline y Forest Laboratories, tarifas de consulta de Gilead y Takeda, y las comisiones o los honorarios de los hablantes de Sanofi-Aventis. Agradecemos a Vicky Hinstridge de asistencia técnica y Karuna Bellamkonda y Michael Pannucci para el soporte de programación. APÉNDICE Los investigadores del estudio profesan son los siguientes: Gestión de Ensayos y Comité de Dirección: votantes actual Estados Unidos: G. Albers (coordinador nacional), P. Gorelick (coordinador nacional), R. Sacco (coordinador nacional), F. Abbott, J. Absher, A. Acharya, H. Adams, P. Akins, E. Albakri, M. Alberts, R. Alonso, I. Altafullah, E. Anderson, J. Andrefsky, R. Armstrong, G. Arnold, A. Arora, R. Atkinson, S. Azhar, S. Bansil, K. Becker, R. Bell, L. Benardo, G. Bernardini, A. Bernstein, P. Blachman, J. Boiser, B. Boop, C. Boutwell, D. Bressler, C. Brooks, W. Brooks, R. Calhoun, F. Campanella, S. Carlson, D. Carpenter, J. Castaldo, R. Castaldo, M. Cauli, K. Chan, S. Chaturvedi, S. Cherian, M. Chesser, D. Chiu, W. Clark, B. Cleeremans, S. Cohen, T. Moneda, L. Collins, M. Concha, G. Cooper, J. Couch, B. Coull, E. Crisostomo, A. Cruz, P. Cullis, R. Dafer, S. Dash, D. Davis, P. Davis, J. DeMatteis, B. Diamond, A. Dick, D. Dietrich, R. Dunnigan, D. Duong, L. Edelsohn, H. Ehrenfeld, J. Elkins, M. Englert, S. Erlemeier, G. Eubank, P. Fayad, R. Felberg, W. Felton III, R. Ferguson, S. Flitman, P. Fonzetti, K. Furie, M . García, G. Gardziola, J. Gebel, J. Glass, L. Goldstein, A. Goldszmidt, S. Goli, G. Graham, D. Graybeal, B. Grayum, E. Green, J. Green, P. Green , D. Greer, T. Gropen, J. Gross, J. Grotta, R. Gunwardane, B. Haake, T. Habiger, J. Halsey, D. Hanley, J. Hanna, C. Hansen, S. Hanson, G . Harpold, J. Harris, M. Harris, R. Hart, K. Hedges, B. Hendin, J. Hinchey, J. Ho, M. Hoffman, J. Hollander, W. Holt, K. Holzmacher, G. Howell , S. Howell, D. Huang, R. Hughes, R. Hull, T. Hwang, M. Jacobson, M. Jacoby, A. Jayam-Trouth, C. Jackson, John K., B. Johnson-Finley, M . Johnson, S. Johnston, A. Kamal, P. Karanjia, C. Kase, S. Kasner, L. Katz, P. Katz, T. Kent, R. Kelley, C. Kidwell, A. Khanna, H. Kirshner , D. Kleindorfer, C. Knox, J. Kramer, L. Labiche, R. Lada, EF LaFranchise, M. LaMonte, M. Lee, P. Lee-Kwen, D. Leifer, E. Leira, K. Levin, R. Libman, D. Liebeskind, K. Lindholm, JN Livingstone II, G. Locke, W. Logan, J. Luciano, H. Lutsep, A. Majid, V. Mangeshkumar, S. Markind, L. Mate, J. McCain IV, WA McElveen, B. McKown, J. Merino , B. Meyer, T. Mikesell, T. Mirsen, L. Montoya, S. Luna, M. Moonis, K. Moore, J. Nasrallah, A. Nassief, M. Nelson, F. Nichols, J. Osborne, F . Oser, B. Ovbiagele, D. Palestrant, S. Panezai, N. Papamitsakis, G. Parry, M. Pérez, C. Perkins, J. Porter, W. Preston, H. Rabiee, M. Raikhel, R. Reichwein , K. Remmel, B. Richardson, R. Ringel, D. Rosenbaum, D. Ross, M. Rubin, K. Ruffing, H. Sachdev, M. Sauter, J. Saver, J. Schafer, R. Schiftan, J . Schim, AK Schleining, M. Schneck, M. Selim, S. Sen, S. Shafer, B. Shafran, S. Sharfstein, D. Sherman, C. Sila, S. Silliman, B. Plata, B. Silverman, I. Silverman, R. Singh, N. Skillings, A. Slivka, D. Smith, R. Soto, S. Sparr, R. Stephens, H. Sullivan, G. Sung, J. Sutherland, A. Syed, M. Tabbaa, D. Tamulonis, R. Taylor, D. Tesfaye, T. Thomas, G. Tietjen, A. Todorov, M. Torbey, B. tõlge, M. Tremwell, W. Truax, D. Unwin, A. vaishnava, N. Varma, YS Venkatesh, P. Verro, R. Verson, T. Vidic, P. Vrooman, R. Wallis, D. Wang, J. Wang, M. Waters, L. Wechsler, J. Weinberger, J. Weissman, G. Wheatley, R. Whitehead, A. Willhite, H. Willis, E. Wilson, R. Wilson, J. Wilterdink, E. Wirkowski, M. Wozniak, C. Wright, M. Young, S. Zacarías, S. Zuckerman, R. Zweifler. Notas al pie Se informó de ningún otro posible conflicto de intereses respecto de este artículo.